L’ARN messager, la clé d’une médecine personnalisée

Depuis quand les scientifiques étudient-ils l’ARN messager (ARNm) ? Quelles ont été les étapes majeures des recherches ?

Palma Rocchi : Depuis la découverte de l’ARNm en 1961 par Jacques Monod, François Jacob et André Lwoff à l’Institut Pasteur, qui leur valut le prix Nobel en 1965, tout un champ d’applications à visée médicale s’est ouvert, autour de deux approches, la vaccination et le ciblage de l’ARNm à des fins thérapeutiques.
L’histoire des vaccins à ARNm commence il y a trente ans avec des travaux de recherche comme ceux de Jon A. Wolff en 1990 à l’université du Wisconsin ou de Frédéric Martinon et Pierre Meulien en 1993 à l’Institut Pasteur. À l’époque, la stratégie vaccinale se heurte à des facteurs limitants : la stabilité de l’ARNm, sa délivrance, son effet immunogène et sa fabrication en grandes quantités. C’est le développement de solutions innovantes au cours des quinze dernières années, et notamment les travaux de Katalin Karikó et de Drew Weissman, à l’université de Pennsylvanie, qui vont ouvrir la voie aux vaccins à ARNm contre la COVID-19. Les nombreuses recherches menées depuis trois décennies en cancérologie autour de vaccins prototypes à ARNm ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses ont également beaucoup compté. Ce savoir-faire et ce recul ont contribué à la rapidité de production des vaccins contre la COVID-19.
 

À quel moment l’histoire commence-t-elle pour Moderna ?

Sandra Fournier : Dès 2011, Stéphane Bancel, le PDG de la société (créée en 2010 à Cambridge aux États-Unis), fait le pari de la technologie de l’ARNm. Pendant dix ans, la start-up va investir 2,5 milliards de dollars dans la recherche, grâce à des levées de fonds. Au cours de cette période, elle ne lance aucun produit commercial et ne génère pas de revenu, c’est une réelle prise de risque. Mais l’expertise acquise par ses 800 chercheurs lui permet de proposer un vaccin en un temps record quand survient la pandémie de la COVID-19.
Une fois le séquençage du virus du SARS-CoV-2 disponible, il a fallu seulement 48 heures pour déterminer et synthétiser le brin d’ARNm, 42 jours pour produire le premier lot de candidats-vaccins pour les essais cliniques et neuf mois d’essais cliniques avant d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM), délivrée par l’Agence européenne du médicament le 6 janvier 2021. C’est un exploit scientifique mais aussi industriel car l’entreprise a encore levé un milliard de dollars pour construire sa première usine de production puis produire et livrer 807 millions de doses de vaccins dans le monde en 2021.

La simplicité de production et la rapidité que vous venez d’illustrer avec l’exemple du vaccin contre la COVID-19 expliquent-elles le succès de l’ARNm ?

S.F. : Stéphane Bancel compare notre plateforme chargée de la production d’ARNm à un smartphone. Avec plus de 4 000 employés aujourd’hui, l’entreprise est passée en trois ans de 20 à 48 candidats-vaccins et solutions thérapeutiques en développement. Ces candidats-vaccins et ces traitements sont comme autant d’applications que l’on peut mettre à jour très rapidement. Cette technologie permet une grande agilité. Dans le cas de la COVID-19, nous pouvons nous adapter en permanence à l’émergence de nouveaux variants du SARS-CoV-2. Il s’agit de modifier la séquence de l’ARNm codant pour l’antigène vaccinal, et de produire partout, à l’échelle industrielle, les vaccins adaptés. Nous venons de signer quatre accords-cadres pour implanter des usines de production au Canada, au Royaume-Uni, en Australie et au Kenya.

P.R. : La COVID-19 a permis de prendre conscience du potentiel de la technologie à ARNm : celui de produire très rapidement un vaccin ou un candidat médicament avec une grande spécificité, alors qu’il faut environ dix ans avec une molécule classique. L’exemple du Milasen, un médicament créé en 2019 à l’hôpital de Boston par l’équipe du Dr Yu pour Mila, une fillette atteinte d’une maladie neurodégénérative, est éloquent. Le séquençage de son génome a permis de connaître la mutation à l’origine de sa maladie et de produire une molécule(un oligonucléotide antisens) ciblant spécifiquement cette mutation. Cette molécule a obtenu une AMM en moins d’un an ! Cet exemple très particulier d’un médicament fait sur mesure pour une seule personne est unique à l’heure actuelle. Mais il illustre bien l’étendue des possibilités offertes par des thérapies à ARNm.

Vous travaillez sur la mise au point d’oligonucléotides antisens (OAS) en cancérologie, un domaine où les recherches sur l’utilisation de l’ARNm sont en plein essor. Quels sont les atouts de cette approche ?

P.R. : Comme je l’ai rappelé, la technologie ARNm est explorée de longue date par la recherche en cancérologie, pour mettre au point des vaccins mais aussi des médicaments. Dans le monde, depuis le début des années 2000, plusieurs équipes comme la nôtre travaillent au développement de molécules thérapeutiques, les OAS, qui vont cibler des ARNm codant pour des protéines impliquées dans le processus tumoral. Ces recherches ouvrent la voie à une vraie médecine personnalisée : en ciblant spécifiquement des mutations génétiques, elles rendent possible un traitement individualisé. Au laboratoire, notre équipe explore cette stratégie contre le cancer de la prostate hormono-résistant. Nous avons démontré l’influence de la protéine Hsp27, surexprimée dans les cellules tumorales, dans la résistance aux traitements et mis au point un OAS qui cible l’ARNm correspondant. Les premiers résultats cliniques sont encourageants ! Notre ambition est de produire des cocktails d’OAS. Ces nanomédicaments seraient de véritables couteaux suisses pour inhiber l’expression de plusieurs ARNm et ainsi « court-circuiter » le cancer, en combinaison avec des traitements plus classiques, tels que la chimiothérapie, l’hormonothérapie, la radiothérapie ou l’immunothérapie.
 

Le vaccin à ARNm offre-t-il une piste antitumorale prometteuse ?

S.F. : Moderna travaille dans cette direction, avec le développement de vaccins thérapeutiques anticancéreux, qui ne visent pas à prévenir la maladie, comme ceux à visée prophylactique, mais à la soigner. C’est le cas du candidat-vaccin ARNm dans le traitement du mélanome à haut risque de récidive, que nous développons avec le groupe pharmaceutique Merck. Les résultats de la phase IIb des essais cliniques annoncés fin 2022 sont très encourageants. En combinant ce vaccin personnalisé avec le KEYTRUDA®, traitement en immunothérapie produit par Merck, le risque de récidive ou de décès est réduit de 44 % par rapport au traitement seul. Le principe de ce vaccin est d’activer le système immunitaire : l’ARNm va modifier le comportement de certaines cellules immunitaires pour les obliger à rejeter la tumeur. C’est un vaccin personnalisé, déterminé en fonction des caractéristiques de la tumeur de chaque patient, elle-même étudiée à partir d’une biopsie. La phase III de ces essais devrait être lancée cette année. Si nous réussissons à mettre au point ce vaccin, il y aura autant de traitements que de patients. Et nous souhaitons étendre cette approche à d’autres types de tumeurs.